A középiskolai szintű oktatás kezdetei Szentesen a XVII. század végéig, ill. a XVIII. század elejéig vezethető vissza. Egyes adatok szerint 1680-tól, más források szerint 1714/15-től már működött a református egyház által fenntartott elemi népiskola mellett egy ún. latin iskola, amelyet rektorok, később professzorok vezettek. Ők többnyire a Debreceni Nagykollégiumban teológiát végzett diákok voltak, akik a külföldi egyetemi tanulmányaik előtt 2–3 évig oktatóként működtek, gyűjtvén a pénzt a továbbtanuláshoz. 1680-tól esetlegesen, 1715-től azonban már folyamatosan feljegyezték a latin iskola, vagy ahogyan akkoriban nevezték, a „Nagy Oskola” tanítóit (1715-ben pl. Polgári János, aki szerény és bölcs tanító volt.) A latin vagy humanista iskolába járók az elemi iskolai tantárgyakon felül (írás, olvasás, számtan) tanultak még latin nyelvet, földrajzot, poétikát, természettant, sőt magyar törvénytant is. Egyfajta előkészítő volt a felsőbb tanulmányokhoz. Az érintett tanulók a professzorok által kiállított bizonyítvánnyal felvételt nyertek a debreceni főiskolára. Szervezett gimnázium tehát nem volt, de gimnáziumszerű oktatás igen. Vagyis kimondható, hogy a gimnázium legkorábbi szentesi jogelődei 300–330 éves múltra tekintenek vissza.

Klasszikus értelemben vett gimnáziumról azonban majd csak 1859-től beszélhetünk. A református egyház ekkor nyitotta meg a IV osztályosra tervezett középtanodáját, amely 1864/65-re VI osztályossá fejlődött. Önálló épülete kezdetben nem volt, a képzés a főtéri Központi Református Elemi Fiúiskolában folyt. 1870/71-ben a város vette át a középtanoda fenntartását, egybekötve a polgári fiúiskolai képzéssel. Új helyéül a Széchenyi-ligetben lévő Új Világhoz címzett vigadó épületét jelölték ki, ahol 1887-ig, a mai gimnáziumi épület elkészüléséig működött. A rangos tanintézet 1891-re VIII osztályosra bővült, elnyerve a főgimnáziumi besorolást és az érettségiztetés jogát. Az intézmény 1897-ben állami kezelésbe került. 1922-ben felvette a város nagy szülöttének, Horváth Mihály történetíró-püspök nevét. Az elkövetkező évtizedekben számos változás történt, de az alapvető célkitűzés megmaradt: az ifjúság magasabb általános műveltséghez juttatása, és a felsőbb tudományos képzésre történő előkészítse. A múltban és a jelenben is ezen fáradozott és fáradozik a gimnázium tanári kara.